中山大学李明强、李凯AdvSci：智能微针阵列介导的无细胞疗法和纳米催化疗法用于肝纤维化治疗

来源：小九直播篮球发布时间：2024-06-25 00:59:15

肝纤维化是一种目前临床上尚且没有有效治疗方法的慢性疾病，由病毒感染、酗酒、药物滥用及自身免疫疾病等因素引发。持续的肝实质细胞损伤会促使肝细胞、库普弗细胞（KCs）和肝窦内皮细胞释放促纤维化因子和生长因子，进而激活肝星状细胞（HSCs）。这些细胞不断增殖并分泌大量胞外基质（ECM）蛋白，导致ECM过度积累和肝纤维化。同时，纤维化的低氧微环境抑制了受损肝细胞的再生。此外，持续产生的损伤相关分子和趋化因子促使库普弗细胞极化为促炎M1表型，并招募中性粒细胞和单核细胞。这些单核细胞在肝组织中可分化为M1型巨噬细胞，并与中性粒细胞一起分泌细胞毒性因子、促炎因子和趋化因子，进一步加剧肝损伤和纤维化。若未及时干预或治疗，肝纤维化可能进展为肝硬化或肝细胞癌，引发终末期肝病。

干细胞在组织工程和再生医学中显示出广阔的应用前景，有望治疗肝纤维化。然而，其应用面临免疫排斥、疗效不稳定和高成本等挑战。基于干细胞分泌组的无细胞疗法是一种潜在的优选方案。近年来，纳米酶作为一种新兴的治疗药物，因其高催化活性、稳定性和生物安全性，展现出卓越的抗氧化和抗炎性能，具有缓解肝纤维化的潜力。然而，干细胞分泌组和纳米酶在系统给药时存在递送效率低和清除率高的问题，更适合局部给药。常用的肝局部给药方式包括局部注射和黏附贴片，但这一些方法存在诸多不足。例如，局部注射的给药效率低，药物快速代谢和扩散，作用时间短；在肝纤维化过程中，密集的ECM和胶原瘢痕组织阻碍了贴片药物通过肝包膜进入肝实质组织，药物的扩散方向不可控，轻易造成疗效低或产生副作用。因此，开发高效的递送载体，提高干细胞分泌组和纳米酶的生物利用率和作用时间，实现精准和可控的肝纤维化治疗，显得很重要。

针对此，中山大学李明强课题组提出并开发了一种新型智能微针阵列，整合无细胞疗法和纳米催化疗法，用来医治肝纤维化。该智能微针阵列（针高约600 μm）能够穿透肝包膜，通过可控、响应的方式，将包裹干细胞分泌组的核壳纳米颗粒（SecNPs）和铂基纳米酶（PtNZs）定向递送到纤维化的肝组织中，进而达到治疗效果（示意图）。首先通过双乳化法制备SecNPs，采用原位还原法合成PtNZs，然后将热变性且结构未回叠的大豆分离蛋白（SPI）与聚乙烯醇混合，加入SecNPs、PtNZs和中性蛋白酶（NPr），通过反复填充、减压、吸泡等操作制备微针，底片为可快速溶解且生物降解性高的透明质酸钠。肝原位植入后，微针内的PtNZs将近红外光（NIR）转化为热能，致使局部温度上升并达到NPr的最适催化温度。活化的NPr逐渐水解SPI，诱导微针响应性降解及SecNPs和PtNZs释放。释放的SecNPs分别被HSCs、KCs或浸润的巨噬细胞、肝细胞内化，从而使HSCs失活，抑制ECM沉积，促进ECM降解，减轻炎症反应，保护受损肝细胞，促进肝细胞增殖。同时，释放的PtNZs可清除过量的ROS，缓解纤维化导致的低氧微环境，有利于SecNPs介导的肝组织修复和再生。